中国创新药研发版图再添浓墨重彩的一笔——我国自主研发的吉卡昔替尼片(曾用名:盐酸杰克替尼片)成功获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗骨髓纤维化(MF)患者1。作为我国首个拥有自主知识产权的JAK/ACVR1双靶点抑制剂,吉卡昔替尼的获批终结了我国MF治疗选择匮乏的局面,标志着我国MF治疗进入全新阶段。
吉卡昔替尼Ⅲ期临床试验由浙江大学医学院附属第一医院金洁教授担任Leading PI,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)肖志坚教授担任Co- Leading PI。研究结果显示,该药不仅明显改善JAK抑制剂初治MF患者的脾大、体质性症状,且能改善贫血问题。此外,2项II期临床研究显示该药对于芦可替尼不耐受以及难治/复发患者也有较好的临床疗效。
值此振奋人心的时刻,医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)肖志坚教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授,围绕MF的治疗现状、吉卡昔替尼的独特优势,以及其适应症获批对MF及血液肿瘤领域发展的意义等发表真知灼见。
突破中国MF治疗局限,吉卡昔替尼可实现缩脾、症状缓解及贫血改善多重获益
MF是一种BCR::ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN),主要临床特征为贫血、进行性脾肿大、体质性症状及高白血病转化风险等2,3。该疾病预后较差,患者的5年生存率仅为38.9%,其长期生存亟待提升4。随着对MF致病机制的深入研究,抑制JAK-STAT通路已成为当前临床治疗的主要策略3。尽管全球范围内越来越多的JAK抑制剂被应用于MF的治疗,但我国患者的治疗选择仍然有限,且治疗过程中血液学不良反应的发生率较高,长期使用可能导致患者不耐受等问题5。此外,我国MF患者贫血的发生率显著较高,研究显示,原发性MF患者中血红蛋白水平<100 g/L的比例大约是西方患者的两倍(66.5% vs 35.2%,P<0.001)5。针对这一问题,国内治疗仍以传统的输血、雄激素、糖皮质激素、促红细胞生成素和免疫调节剂为主,但上述方案普遍存在不良反应多、疗效有限和缓解持续时间短等问题5。同时,我国对同种异体输血指征的管理相对严格、输血率较低5。因此,临床亟需一种兼顾良好疗效和安全性,且可降低贫血风险的新型治疗方案。
吉卡昔替尼是一种新型JAK/ACVR1双抑制剂类药物,属于1类新药,此次获批主要是基于Ⅲ期ZGJAK016研究结果。ZGJAK016研究是一项随机、双盲、双模拟平行对照、多中心研究,共纳入了105例根据动态国际预后评分系统(DIPSS)归类为中危-2或高危的MF患者,比较了吉卡昔替尼与羟基脲一线治疗的有效性和安全性2。结果显示:
吉卡昔替尼可显著缩小患者脾脏:第24周时,吉卡昔替尼组脾脏体积缩小至少35%的患者比例为64.8%,显著高于羟基脲组的26.5%(p=0.0002),且达到脾脏缓解的患者比例显著更高(81.7% vs 32.4%,p<0.0001)。
吉卡昔替尼可改善患者症状:第24周时,吉卡昔替尼组达到总体症状评分降低≥50%的患者比例为62.0%,高于羟基脲组的50.0%。
吉卡昔替尼可改善患者贫血:在基线时非输血依赖且血红蛋白≤100 g/L的患者中,第24周时,吉卡昔替尼组血红蛋白增加≥20 g/L的患者比例较羟基脲组更多(31% vs 15%)。吉卡昔替尼组中有6例患者在基线时输血依赖,治疗24周后有1例患者转换为非输血依赖,羟基脲组患者在此方面并无改善。
吉卡昔替尼在安全性方面表现优异:吉卡昔替尼组任意级别不良事件、≥3级贫血、≥3级血小板减少、导致药物减量或治疗中断的不良事件、导致治疗终止的不良事件等的发生率均较羟基脲组更低。
吉卡昔替尼的获批彰显了中国原研药的创新能力,不仅打破了我国MF靶向治疗选择单一的困境,更为临床提供了一种可兼顾症状缓解与贫血管理的治疗方案。期待在这款创新药物的助力下,我国MF患者的长期预后能够持续改善,生活质量得到提升。
创新机制赋能,吉卡昔替尼可作为伴贫血MF患者治疗首选
JAK2V617F突变于2005年在BCR::ABL1阴性MPN中被发现,这一发现直接推动了JAK抑制剂的研发进程6。传统JAK抑制剂主要通过阻断JAK-STAT通路显著改善MF患者症状负荷和脾脏肿大,但部分患者可能因为出现患者骨髓抑制、血细胞减少,而需要下调治疗剂量,部分患者甚至出现不耐受,进而需要停止传统JAK抑制剂治疗。
吉卡昔替尼作为一种JAK/ACVR1双靶点抑制剂,不仅可阻断JAK-STAT通路,改善脾大和体质性症状,抑制疾病的进展,还可通过抑制ACVR1活性降低铁调素转录,从而改善铁代谢失衡和贫血5。吉卡昔替尼治疗JAK抑制剂初治MF的Ⅲ期临床研究(ZGJAK016)研究显示,吉卡昔替尼治疗在基线时非输血依赖且血红蛋白≤100 g/L的患者24周后,超过30%的患者血红蛋白增加≥20 g/L2。鉴于吉卡昔替尼不仅具有良好的疗效和安全性,且有助于改善贫血,进而可能提高患者治疗的依从性、改善长期管理,临床对于伴贫血的MF患者,可以将吉卡昔替尼作为治疗的首选。
展望未来,希望吉卡昔替尼能够尽快进入国家医保目录,惠及每位需要接受治疗的患者,进而推动我国MF治疗领域能够取得长足的进展。
吉卡昔替尼获批,为患者谋福祉、为领域注新力
在血液肿瘤治疗迈向精准化、个体化的时代背景下,分子靶向药物等前沿疗法的出现,让部分血液肿瘤实现了“慢病化管理”,显著改善了患者的生存状况。然而,MF仍是血液肿瘤领域的一大挑战,患者的5年生存率不足40%4。此外,尤其需注意的是,我国MF患者具有独特的疾病特点,中晚期患者比例高,并且贫血问题在我国MF患者中尤为普遍,中国原发性MF患者中贫血的比例远高于西方患者(67% vs 35%)5。而贫血是传统JAK抑制剂常见的血液学不良反应之一,传统JAK抑制剂治疗我国MF患者3～4级贫血发生率较高3,长期使用可导致患者不耐受,进一步加大了MF临床的管理难度。相较于彻底治愈,延长骨髓纤维化患者生存并改善长期生活质量可能是更为现实的治疗目标。多项临床研究证实吉卡昔替尼具有良好的缩脾、体质性症状缓解和贫血改善疗效,存在一定的生存获益,且耐受性良好7,为贫血以及传统JAK抑制剂治疗失败的患者(包括不耐受、难治或复发人群)提供了全新选择,可助力改善中国MF患者的长期预后和生活质量。鉴于吉卡昔替尼的良好获益,其已被纳入《CSCO恶性血液病诊疗指南(2025年)》作明显症状和显著脾大和伴贫血MF患者的I级推荐8,《盐酸吉卡昔替尼片治疗骨髓纤维化的临床应用指导原则(2025年版)》已发布,这些指南和指导原则的出台,将为医生提供强有力的临床支持。
作为我国首个拥有自主知识产权的JAK/ACVR1双抑制剂类药物,吉卡昔替尼成功上市是中国血液肿瘤治疗领域从“仿制跟随”迈向“原研引领”(first in class和me better)的重要标志,对整个行业发展具有深远影响。吉卡昔替尼的成功问世标志着中国血液肿瘤领域的自主研发能力迈上了新台阶,为民族药企树立了“以临床需求为导向、以原研创新为核心”的发展典范,有望激发更多民族药企加大研发投入,为临床提供更多优质治疗选择。
展望未来,吉卡昔替尼获批后,建议医患之间加强信任与沟通,提高患者长期规范治疗的依从性;医药企业则应推动大型随机对照试验以及真实世界研究的开展,通过纳入更多MF患者,在更广泛人群中验证吉卡昔替尼的疗效与安全性,为MF的精准化、个体化治疗提供科学依据;政府部门则应加速创新药物进入医保目录,提高可及性,将吉卡昔替尼的临床优势最大程度转化为患者生存质量与预后的实质改善。相信通过医患、医药和医政三医一体协同发力,必将推动我国血液肿瘤领域迈向新的高度。
马军 教授
主任医师,教授,博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会(CSCO)主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
肖志坚 教授
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)副所院长,MDS和MPN诊疗中心主任,血液病理诊断中心主任
主任医师,教授,博士生导师
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长
主攻研究方向为髓系肿瘤,特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略
获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号
《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编,《Blood Review》《Gene, Chromosomes and Cancer》等杂志编委
金洁 教授
医学博士,教授,博士生导师
享受国务院特殊政府津贴,全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤(诊治)重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江省血液恶性疾病国际合作基地主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
参考文献
- NMPA官网吉卡昔替尼获批链接
- Zhang Y, et. Blood Cancer J. 2024 18;14(1):216.
- 张小东,韩孟汝,董春霞,等. JAK抑制剂在骨髓纤维化治疗中的应用进展[J].山东医药,2024,64(12):111-115.
- Brunner A M, et. Leukemia & Lymphoma, 2016, 57(5): 1197-1200.
- 张仪,周虎,肖志坚,等. 盐酸吉卡昔替尼片在骨髓纤维化治疗中的应用[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33:(07):392-398.
- 肖志坚.骨髓增殖性肿瘤:从JAK2V617F突变到JAK抑制剂[J].临床血液学杂志,2015,28(11):923-925.
- 中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专家委员会, 《盐酸吉卡昔替尼片治疗骨髓纤维化的临床应用指导原则(2025年版)》
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性血液病诊疗指南(2025年)》. [M].2025.