强肝胶囊联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效 及其对 Nod 样受体-3 炎症小体的影响
疾病现状
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前全球最常见的慢性肝脏疾病，指除外酒精和其他明确的肝损害因素导致的，以肝细胞脂肪堆积为主要病理特征的综合征。NAFLD不仅是代谢综合征在肝脏的表现，还是2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、骨质疏松和结直肠肿瘤发病的独立危险因素。随着生活方式的转变，中国NAFLD患病率逐年上升，一项调查发现在沿海地区人群中约为21．3%。目前临床上治疗NAFLD尚无特效方法。研究显示，强肝胶囊治疗NAFLD取得良好的临床效果。慢性炎症反应是代谢性疾病的重要特征之一，而Nod样受体-3(Nod-likereceptorpyrindomain3，NLＲP3)炎症小体是炎症反应的重要调控因子。NLＲP3炎症小体可通过活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1，进而调控其下游炎症因子IL-1β、IL-18的成熟和分泌，最终影响炎症反应的进程。研究显示，NLＲP3炎症小体可能在NAFLD的发生、发展中发挥重要作用。本研究采用强肝胶囊联合二甲双胍治疗NAFLD，观察其疗效，同时检测患者外周血中NLＲP3炎症小体组成及下游炎症因子的表达水平，旨在探讨强肝胶囊治疗NAFLD的作用机制，为其临床应用提供理论依据。
分组情况
1研究对象
采用前瞻性随机对照临床试验，选择2014年1月至2016年12月在我院诊治的NAFLD患者100例。纳入标准:符合NAFLD诊断标准;知情同意。排除标准:合并酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎;合并其他系统严重疾病;近3月内使用保肝药、抗氧化剂和减肥药等相关药物史;妊娠及哺乳期妇女;药物过敏者。
2分组和治疗方法
采用随机数字表法将入选患者分为2组，各50例。对照组给予二甲双胍0．5g，每天3次，观察组给予二甲双胍0．5g，每天3次，强肝胶囊5粒，每天2次，疗程均为3个月。2组均给予非特异性治疗，如调节生活方式，包括运动、节食、减重等。
3观察指标
所有患者分别于治疗前后清晨空腹状态下，抽取外周静脉血5ml，离心取上层血浆，置于－80℃冻存待检。1．3．1血生化指标的检测采用全自动生化仪检测FPG、FIN、TG、TC、ALT、AST;计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IＲ)，公式为HOMA-IＲ=FPG×FIN/22．5。1．3．2血炎症小体的检测采用ELISA法检测外周血中NLＲP3、IL-1β、IL-18的表达水平，严格按照说明书进行具体操作。
4统计学分析
采用SPSS11．0统计软件进行数据处理，定量资料以(x珋±s)表示，2组间比较采用t检验或Z检验。等级资料以例数表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0．05为差异有统计学意义。
治疗结果
1一般资料
入选100例NAFLD患者中，男57例，女43例，年龄17～70岁，平均(41．29±9．25)岁。病程0．6～20年，平均(3．61±1．64)年。
2组患者的年龄、男女比例、病程、体质指数、疾病严重程度等一般资料具有可比性(P＞0．05)，见表1。
2血生化各项指标的比较
经治疗后，2组患者外周血中FPG、HOMA-IＲ、TG、TC、ALT、AST均较同组治疗前明显改善，而观察组改善较对照组有统计学差异(P＜0．05)，见表2。
3血NLＲP3、IL-1β、IL-18的比较
经治疗后，2组患者外周血中NLＲP3、IL-1β、IL-18均较同组治疗前明显改善，而观察组改善较对照组有统计学差异(P＜0．05)，见表3。
讨论
公认的NAFLD主要致病机制是“二次打击”学说，即初次打击指胰岛素抵抗(insulinresistance，IＲ)和脂质代谢紊乱引起脂肪组织在肝细胞沉积，形成单纯性脂肪肝;二次打击指游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)、肠源性内毒素等诱导的氧化应激和脂质过氧化损伤，引发炎症级联反应，使NAFLD进一步发展。但NAFLD是一个涉及多种因素的复杂过程，其具体分子机制仍未完全阐明，IＲ、炎症因子失衡、氧化应激、肠道微生态等因素均在其中发挥重要作用。研究证实，NAFLD患者肝脏中C反应蛋白(CＲP)表达上调，血清CＲP、IL-6等促炎因子升高，提示炎症免疫功能失调在NAFLD的发生、发展中起到关键作用。
越来越多的研究显示，NLＲP3炎症小体激活引起的炎症反应参与了NAFLD的发生、发展。研究发现，如NLＲP3基因过表达可提高小鼠体内NLＲP3炎症小体活化水平，继而导致肝损伤。然而，在同等的高脂饮食条件下，去除炎症小体基因的小鼠较正常对照组的肝脏损伤和胰岛素抵抗均减轻。研究显示，在单纯性脂肪肝小鼠中，NLＲP3炎症小体表达上调，但其活化水平相对较低;但在非酒精性脂肪性肝炎小鼠中，NLＲP3炎症小体的表达及活化水平均升高。
NAFLD属中医积聚”“脂满”“胁痛”“肝着”等范畴，主要表现为脾肝肾亏虚受损，导致痰、气胶着。强肝胶囊组方包括丹参、黄芪、白芍、当归、山楂、党参、泽泻、茵陈、山药、地黄等，具有健脾益气、理气活血、养血柔肝、清热解毒等功效。临床研究证实，强肝胶囊不仅可改善NAFLD患者的临床症状和肝损伤，还能改善胰岛素抵抗。
本研究结果显示，观察组患者外周血中FPG、HOMA-IＲ、TG、TC、ALT、AST较同组治疗前、对照组均明显改善，提示强肝胶囊联合二甲双胍可更好改善NAFLD患者的糖脂代谢、胰岛素抵抗及肝损害，与前期研究一致。进一步研究发现，观察组和对照组患者外周血中NLＲP3、IL-1β、IL-18较同组治疗前均明显降低，NAFLD病情缓解后NLＲP3炎症小体水平降低，提示NLＲP3炎症小体在NAFLD发病过程中起着重要作用。研究表明，NLＲP3炎症小体活化可促进IＲ、脂质代谢紊乱的发展。故NLＲP3炎症小体的活化可能是NAFLD发生、发展的关键步骤。且在此过程中，NLＲP3可被FFA、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、胆固醇结晶等激活。IL-1β、IL-18是NLＲP3炎症小体的下游炎症因子，均属于IL-1家族。研究证实，IL-1β可活化TNFα、IL-6等促炎因子，促进肝细胞炎症反应;加剧肝脏的脂肪代谢紊乱;诱发胰岛素抵抗。IL-18能促进促炎因子、粘附因子释放;干扰脂质及糖类代谢;影响肠道微生态平衡。而且，观察组患者外周血中NLＲP3、IL-1β、IL-18较对照组明显降低，提示强肝胶囊可能通过抑制NLＲP3炎症小体及其下游炎症因子的表达而发挥作用。
综上所述，强肝胶囊联合二甲双胍可改善NAFLD患者的糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及肝损害，其作用机制可能与抑制NLＲP3炎症小体及其下游炎症因子的表达有关。
参考文献
周桃梅，杨上文 ，汪剑波 ，等． 强肝胶囊联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效及其对 Nod 样受体-3 炎症小体的影响［J］． 上海医院统计，2018，25 (3) :206 － 208．
