脓毒症相关DIC新机制——焦点转向NETs相关NE降解纤溶酶原所致的纤溶障碍
脓毒症相关弥散性血管内凝血（DIC）的高病死率与其复杂的纤溶抑制机制密切相关，而传统的抗凝策略往往难以取得理想疗效。2026年3月，日本顺天堂大学（Juntendo University）急诊与灾难医学科 Toshiaki Iba 教授团队在重症医学顶级期刊《Intensive Care Medicine》（Q1，IF=22.1）上发表了一篇题为“Fibrinolytic insufficiency in sepsis-associated DIC: shift the focus from PAI-1 to plasminogen degradation by NETs”的文章。重点结论如下：
①机制范式转移：脓毒症诱导的 DIC中的纤溶功能不全，不仅源于纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）导致的“抑制过度”；更涉及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关弹性蛋白酶（NE）降解纤溶酶原导致的“底物耗竭”。
②生物标志物演变：在高 PAI-1 水平背景下，功能性纤溶酶原水平的显著降低才是导致纤维蛋白结合纤溶酶生成受损的关键限速因素。
③治疗路径优化：通过血浆输注或补充纯化纤溶酶原可有效恢复纤溶酶生成能力；而靶向 NETs 形成（如使用 DNase）可间接保护纤溶酶原免受降解。
④精准表型识别：临床应开展功能性纤溶酶原测定，以识别出独特的“底物缺乏型”纤溶功能不全患者，从而实施精准干预。
该研究不仅揭示了脓毒症纤溶抑制的新病理生理机制，也为临床从“单纯抗凝”转向“恢复纤溶平衡”的精准治疗提供了关键理论依据。
管理脓毒症相关弥散性血管内凝血（DIC）仍然是重症监护领域最持久的挑战之一。几十年来，研究焦点一直集中在凝血过度和由于纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）升高导致的纤溶受损上。事实上，PAI-1 的高水平与脓毒症休克患者的器官衰竭和死亡率密切相关，纤溶“抑制”一直被认为主要是由抑制物驱动的。然而，针对凝血酶生成的重复抗凝策略未能转化为一致的生存获益，这表明我们的概念框架可能并不完整。
在本期《重症监护医学》中，Tschirhart 等人报告了一项转化研究，证明脓毒症诱发的 DIC 中的纤溶功能不全不仅是抑制物过量的问题，还涉及底物耗竭——具体而言，是NETs相关NE对纤溶酶原的降解。
在一项初步随机研究中，与健康对照组相比，脓毒症休克合并凝血功能障碍的患者表现出功能性纤溶酶原显著减少和纤溶酶生成受损。血浆输注显著提高了功能性纤溶酶原水平，并增强了体外纤溶酶的生成。与此同时，在凝血酶调节蛋白突变的小鼠脓毒症 DIC 模型中，补充纯化的纤溶酶原恢复了其生成纤溶酶的能力（见图 1）。
图 1：免疫血栓表面的纤溶过程。脓毒症相关凝血功能障碍中凝血与纤溶的示意图。组织因子（TF）驱动的凝血酶生成将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，在血小板和中性粒细胞的支持下形成免疫血栓。在纤维蛋白表面，内皮 t-PA 将纤溶酶原转变为纤溶酶，从而实现纤维蛋白降解。NETs 释放 elastase，将纤溶酶原裂解为无活性片段，从而减少纤维蛋白结合的纤溶酶生成。当纤溶酶原成为限速因素时，尽管血栓仍在持续形成，纤溶功能却受损。
这些发现提示了观念上的转变。目前的范式将纤溶失败主要归因于 PAI-1 介导的组织型纤溶酶原激活物（t-PA）抑制。然而，即使在 PAI-1 升高的背景下，纤维蛋白结合的 t-PA 介导的纤溶酶生成仍关键取决于足够的纤溶酶原供应。当纤溶酶原浓度因 NETs 相关 elastase 蛋白水解裂解为 Kringle 片段而降至限速水平以下时，纤维蛋白表面无法有效支持纤溶酶形成。因此，脓毒症中的纤溶受损可能不仅反映了“抑制物过多”，还反映了“底物过少”。这也与 DIC 中发生的多重凝血因子耗竭性凝血病相一致。
该机制在生物学上是合理的。在脓毒症中，NETs 形成是免疫血栓（immunothrombosis）的标志，NETs 丰富的微血管血栓已在实验模型和人类尸检研究中被报道。NETs 为纤维蛋白沉积提供了支架，并聚集了包括 elastase 在内的蛋白酶，从而降解纤溶酶原。在这种背景下，高水平的 D-二聚体（D-dimers）可能与持续的纤维蛋白沉积共存，反映的是持续的凝血过程而非有效的血栓溶解。
重要的一点是，Tschirhart 等人适度地保留了临床过度解读。在人体初步试验中，下游系统性生物标志物（如 D-dimers 和纤溶酶-抗纤溶酶复合物）并未显示出体内纤溶功能的明显增强。血浆输注补充了多种生物活性成分——抗凝血酶、蛋白 C、C1 酯酶抑制剂——使得机制归因变得复杂。小鼠纯化纤溶酶原的数据提供了更直接的因果证据，但仍属于机制探讨而非结局驱动。
尽管如此，其意义重大：
1.脓毒症的纤溶表型分析应超出 PAI-1 的测量范畴。功能性纤溶酶原测定和纤维蛋白结合纤溶酶生成测试可能识别出一种独特的“底物缺乏”型表型。
2.治疗策略可能需要改进。直接全身纤溶（如使用 t-PA）具有出血风险且在 DIC 中吸引力有限。相比之下，以底物为导向的方法，如恢复纤溶酶原水平或保护其免受 NETs 介导的降解，可能提供一种更受控的重新平衡纤溶的手段。
3.针对 NETs 形成本身（如脱氧核糖核酸酶、PAD4 抑制）可能间接保护纤溶酶原的完整性。
这一观点符合脓毒症研究的更广泛演变：从广泛抗凝转向基于表型富集和机制的干预。既往试验因时间、宿主反应和凝血轨迹的异质性而受挫。识别具有明确纤溶酶原耗竭和纤维蛋白结合纤溶酶生成受损的患者，可能有助于开展更精准的干预研究。
需要强调几点注意事项。初步试验的样本量不足以评估临床终点，观察到的死亡率差异无统计学意义。基因改造小鼠模型虽有机制启示，但无法复制人类脓毒症的复杂性，包括其共病和器官支持需求。此外，活跃的纤溶主要发生在 NETs 驱动的免疫血栓局部微环境中。这些过程发生在纤维蛋白-NETs 界面，无法在体内直接测量。因此，目前尚不确定血栓内的纤溶酶原可用性是否足以维持有效的纤维蛋白结合纤溶酶生成，也无法量化 NETs 相关 elastase 对局部纤溶酶原的降解程度及其是否降至限速浓度以下。最后，血浆疗法引入的容量和多因素效应可能会干扰解读。
未来研究应纳入全面的纤溶图谱分析，包括 $\alpha_2$-抗纤溶酶（$\alpha_2$-antiplasmin）、动态采样以及可行情况下的微血管成像。尽管如此，中心信息是明确的：脓毒症相关 DIC 中的纤溶功能不全不仅仅是一种抑制物主导的状态，它也可能是一种蛋白酶介导的底物耗竭状态。通过将问题从单纯的 PAI-1 过剩重新界定为抑制物占优势与纤溶酶原降解的结合，这项研究拓宽了治疗视野。恢复脓毒症诱发凝血病的平衡长期以来一直难以实现，或许下一次进步将不再源于进一步抑制凝血，而是源于恢复纤维蛋白形成后的溶解能力。
缩写对照：
PAR-1：蛋白酶激活受体-1；TLR：Toll 样受体；PAMPs：病原体相关分子模式；DAMPs：损伤相关分子模式；FDP：纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂-1；TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物。
参考文献：
Iba T, Juffermans NP, Levy JH. Fibrinolytic insufficiency in sepsis-associated DIC: shift the focus from PAI-1 to plasminogen degradation by NETs. Intensive Care Med. 2026 Mar 4. doi: 10.1007/s00134-026-08363-z. Epub ahead of print. PMID: 41779182.
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