强肝胶囊联合核苷(酸)类抗病毒药物对乙型肝炎抗肝纤维化患者的疗效
研究背景
肝纤维化是慢性肝病向肝硬变发展的病理过程,抗肝纤维化是预防及治疗肝硬化的重要措施之一。研究证实,中药在抗肝纤维化的治疗中具有良好的作用,本文应用核苷(酸)类似物联合中成药-强肝胶囊治疗出现肝纤维化的慢性乙型肝炎患者,通过对治疗前后肝纤维化血清学指标的比较,观察联合治疗对纤维化的改善作用,并观察对肝功能和乙肝病毒(HBV-DNA)的影响。以评估中药强肝胶囊与核苷(酸)类似物抗病毒治疗中西医结合治疗肝纤维化的疗效。
研究资料及方法
1一般资料
我院2007年10月至2010年9月收治的慢性乙型肝炎患者66例。全部病例的诊断均符合2000年第6次全国传染病寄生虫病学术会议修订的慢性乙型肝炎标准,并且符合肝纤维化指标透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、Ⅲ型胶原(PCⅢ)和层粘连蛋白(LN)4项中至少有3项异常,B超检查肝脏均提示不同程度的肝纤维化改变。随机分成两组:单用组35例,男22例,女13例,平均年龄(47±10.1)岁,其中早期肝硬化13例;联合组31例,男19例,女12例,平均年龄(49.3±11.4)岁,其中早期肝硬化13例。两组患者治疗前的一般临床资料比较差异不显著(P>0.05),症状、体征、血常规及肝功能,HBV-DNA等检测的差异均不显著(P>0.05),具有可比性。
2治疗方法
单用组:核苷(酸)类似物抗病毒药物拉米夫定100mgqd,服用拉米夫定出现变异患者加用阿德福韦酯10mgqd,核苷(酸)类抗病毒药物疗程1年以上。联合组:核苷类似物抗病毒治疗基础上联合强肝胶囊(石家庄东方药业有限公司提供)每次5粒,bid,口服。
3观察方法
治疗前后检测肝功能,HBV-DNA(PCR荧光免疫定量检测),血清HA、PCⅢ、CⅣ及LN,试剂盒由上海海军医学研究所提供,以放射免疫法检测。
4统计学方法
均数间差异比较用t检验,率间比较用x²检验。
治疗结果
1肝纤维化血清学指标变化
两组治疗后肝纤维化血清指标均显著改善。随治疗时间延长效果更明显,联合组比单用组改善更显著(P<0.01)。见表1。
2HBV-DNA指标变化
治疗后HBV-DNA均有不同程度下降,且部分患者出现阴转。单用组治疗52w时HBV-DNA的阴转率分别为22(62.9%);联合组治疗52wHBV-DNA的阴转率分别为21(67.7%),高于单用组但差异不显著(P>0.05)。
3肝功能指标变化
治疗后两组肝功能:谷丙转氨酶(ALT),总胆红素(TBIL)均有不同程度下降,单用组与联合组ALT和TBIL复常率比较无显著差异(P>0.05),见表2。
讨论
肝纤维化形成是由于反复肝细胞损害,炎症活动,肝星状细胞激活,细胞外基质(ECM)成分生成过多,降解相对不足,在肝内大量沉积而成。乙型肝炎肝纤维化主要是由于HBV持续复制,不断激发肝组织的免疫损伤,造成肝组织持续炎症活动而导致的。在炎症活动没有停止的情况下,肝硬化进程则不能被阻断。核苷(酸)类抗病毒药物拉米夫定和阿德福韦酯,通过对HBVDNA逆转录酶的抑制而终止HBV复制,从而改善了肝细胞炎性病变,阻断肝纤维化发生和发展。有资料显示:使用拉米夫定治疗活动性肝硬化患者,大于70%的患者出现肝组织学改善、纤维化评分下降。拉米夫定抗病毒治疗48w后HBeAg阳性患者病毒学应答为36%~39%,HBeAg阴性患者病毒学应答为72%,阿德福韦酯48w后HBeAg阳性患者病毒学应答为21%,HBeAg阴性患者病毒学应答为51%。对拉米夫定耐药的YMDD变异患者加用阿德福韦酯,阿德福韦酯对HBV-DNA野生株和YMDD变异株都有显著抑制作用。同时核苷(酸)类似物抗病毒亦能使乙肝患者肝功能得到明显改善和稳定,HBeAg阳性患者LAM和ADV的ALT复常率分别为68%和48%,HBeAg阴性患者LAM和ADV的ALT复常率分别为74%和72%。大多数患者接受抗病毒治疗1年之后会出现肝脏组织学改善。长期抗病毒治疗可抑制乙肝病毒复制从而降低肝硬化和肝癌发生率,提高患者生存率。
肝纤维化归属于中医徵瘕、积聚等范畴。强肝胶囊由16味中药组成,其所含的丹参、当归、黄芪等药,已证明具有抗肝纤维化作用。丹参主要成分为丹参酮、异丹参酮,在免疫损伤性大鼠肝纤维化模型应用结果证明,丹参能降低肝内Ⅰ，Ⅲ型胶原mRNA水平,连续肝活检显示,丹参可抑制由胶原构成的网状纤维和结缔组织增生、沉积和延伸;丹参还能抑制肝细胞脂质过氧化反应,清除氧自由基,从而抑制肝内的坏死炎症反应。当归和黄芪也能使肝内Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型胶原胶原在肝内沉积明显减少。进一步研究表明,中药的上述抗肝纤维化作用可能是通过抑制转化生长因子β1(TGFβ1)表达,进而抑制星形细胞活化或促进其凋亡而实现。
本研究结果提示强肝胶囊有协同核苷(酸)类似物改善肝纤维化、肝功能和抑制病毒的作用,但单用强肝胶囊的改善肝功能和抑制HBV-DNA复制功能有限。如联合核苷(酸)类似物抗病毒和强肝胶囊治疗,随着HBV-DNA阴转,肝功能逐渐趋向稳定,肝纤维化程度可持续改善,强肝胶囊可起到协同核苷(酸)类似物抗肝纤维化效果,但其远期疗效需进一步观察。
参考文献
刘艳红，章秀丽，陈少文，等 强肝胶囊联合核苷(酸)类抗病毒药物对乙型肝炎抗肝纤维化患者的疗效［J］.中国老年学杂志，2011，31（7）：2447-2448
