李启富教授专访：强化筛查，规范用药，依普利酮为原发性醛固酮增多症治疗带来新选择
醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症（简称原醛症）患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重。因此，通过筛查，早发现，早治疗是原醛症管理的关键。近日，我们邀请到了重庆医科大学附属第一医院李启富教授，就原醛症筛查的最新进展及依普利酮在原醛症治疗中的应用价值等话题进行了精彩分享，现将相关内容整理成文，以飨读者。
医脉通：您领衔的CONPASS团队今年发布了一项重要研究，指出基于心血管风险的原醛症筛查的醛固酮与肾素比值（ARR）切点应为1.0 ng·dL-1/mIU·L-1。结合该研究，您认为这一切点的提出对临床筛查和管理原醛症患者有何临床意义？
原醛症患者相较于普通高血压患者，发生心血管事件的风险显著增加，其治疗的主要目的是降低心血管疾病（CVD）风险。ARR作为醛固酮自主分泌的指标，既往被证明与普通人群和原发性高血压患者的心血管事件有显著关联。这项研究旨在探索和验证基于CVD风险的ARR最佳切点，该研究包括前瞻性探索队列和横断面验证队列两个部分，前瞻性探索部分纳入了1433例基线无CVD的高血压受试者，结果显示随着ARR的增加，CVD风险也随之上升，并在ARR值为1.0 ng·dL-1/mIU·L-1时达到峰值，此后CVD风险趋于平稳，这表明该切点值在临床风险评估中具有重要的参考价值。
研究的横断面验证部分进一步验证了这一切点的临床适用性。在2556例未服用干扰药物并接受至少一项原醛症确证试验的高血压受试者中，ARR值≥1.0 ng·dL-1/mIU·L-1的患者CVD风险比ARR<1.0 ng·dL-1/mIU·L-1的患者高出2.24倍。这一结果强调了以1.0 ng·dL-1/mIU·L-1作为ARR切点的重要性，因为它能够更准确地识别处于较高心血管风险的原醛症患者。此外，研究还评估了不同ARR切点的筛查准确性，结果显示采用1.0 ng·dL-1/mIU·L-1作为切点，筛查的敏感性和特异性分别为0.98和0.63，表明使用该切点仅漏诊不到2%的原醛症患者，而使用2016年美国内分泌协会指南推荐的较高ARR切点（如2.4、3.7和4.9 ng·dL-1/mIU·L-1）时，10%至30%的原醛症患者可能会被漏诊。
综上所述，新的ARR切点值有助于改善心血管风险评估，使我们能够更早识别高风险患者，从而及时采取治疗措施，降低心血管事件的发生概率，改善患者的治疗效果和预后。
医脉通：早期筛查是原醛症诊断的第一步，在实际临床工作中，您认为哪些因素是阻碍原醛症筛查的主要障碍？为了提高筛查率，您有哪些建议或改进措施？
目前在我国临床实践中，原醛症筛查率整体偏低，其背后有很多原因，如医护人员缺乏相关知识、重视不够，缺乏有效的多学科管理机制，未开展ARR测定或检测未标准化等。其中，有一个值得关注的重要因素为目前的指南和共识推荐在进行ARR筛查前需停用或更换可能影响ARR结果的降压药物。然而，许多高血压患者已在服用降压药物，停药或换药对于他们来说可能风险较高。这种苛刻的筛查前准备条件，降低了医生和患者的筛查意愿。因此，许多医生，尤其是基层医生，往往未进行原醛症筛查。
然而，多项研究证实，尽管降压药物可能对血浆醛固酮和肾素的检测结果有一定影响，但这种影响通常较小，并未显著降低ARR筛查的效能。有研究显示，服用降压药物的患者ARR诊断原醛症的效能与未服用降压药物的患者相比并无显著差异。此外，当服用降压药物的患者的ARR切点值调整为10 pg/μU时，其筛查的敏感性和特异性与药物洗脱后的ARR切点值20 pg/μU相当。这些发现表明，在服用降压药的情况下进行ARR筛查是可行的，但需要降低ARR切点值。
此外，应梳理优化筛查流程、提高医护人员的培训和教育、推广标准化的ARR测定方法，以及加强患者教育和宣传，从而提高原醛症筛查率。
医脉通：早发现，早治疗原醛症对长期心血管健康至关重要，对于已筛查确诊的原醛症患者而言，具体的治疗策略有哪些？在药物治疗方面又有哪些新进展？
在治疗原醛症时，我们需要根据病因和患者对药物的反应来制定具体的治疗方案。总体上，原醛症的治疗可以分为手术和药物两种主要方法。对于醛固酮瘤等单侧原醛症患者，通常首选手术治疗，如果患者存在手术禁忌证或不愿手术，推荐使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。而对于双侧特发性醛固酮增多症（IHA）等患者，药物治疗为首选方案，其中MRA是指南共识推荐的一线治疗药物。目前临床上常用的MRA主要为螺内酯和依普利酮。螺内酯为非选择性甾体类MRA，对盐皮质激素受体（MR）的选择性差，与雄激素受体/孕酮受体也能紧密结合，因此往往会出现男性乳腺发育、勃起功能障碍以及女性月经不调、突破性出血等性激素相关不良反应，限制了该药的临床应用，影响患者用药依从性。
依普利酮为新型的高选择性甾体类MRA，相比螺内酯，它提高了对醛固酮受体的选择性，可精准拮抗醛固酮受体，不良反应的发生率更低，患者的用药依从性更高。多项临床研究证实，依普利酮可显著降低原醛症患者血压水平，不良反应发生率低。其中，《Hypertension Research》杂志发表的一项开放标签、非对照研究，共纳入54例原醛症患者，随机接受依普利酮（50~100 mg/d）或螺内酯（25-100 mg/d）治疗12周。研究结果显示，在降压疗效方面，依普利酮与螺内酯有同等的降压效果。在安全性方面，与螺内酯组患者相比，依普利酮组患者未发现男性乳房发育（7.4% VS 0%）。此外，一项平行、前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究，共纳入34例双侧特发性醛固酮增多症患者，随机分配接受依普利酮（50 mg/d）或螺内酯（50 mg/d）治疗24周。研究结果显示，依普利酮组较螺内酯组的第8周（22.6% vs 17.9%）（p＜0.005）和第12周（27.3% vs 22.7%）的相对收缩压下降幅度更大（p＝0.001），表明依普利酮的收缩压下降更快。在安全性方面，在第16周时，2例接受螺内酯治疗患者出现双侧乳房疼痛，将螺内酯改为依普利酮之后疼痛缓解，并保持血压控制。
依普利酮已在国际上使用超过20年，其临床有效性和安全性已得到一致认可。2023年8月，依普利酮在中国获批上市，用于治疗高血压，弥补了我国空白，为我国原醛症管理提供了全新选择。
医脉通：如您所言，MRA是原醛症的一线治疗药物，请您再谈谈这类药物在其他类型高血压中的应用价值？
依普利酮等MRA是治疗原醛症的一线药物，而对于难治性高血压患者，如血压仍未控制，可考虑加用第4种降压药，首选依普利酮等MRA药物。此外，对于高血压合并射血分数降低的心力衰竭患者，由于心衰患者往往存在肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活，降压治疗首先推荐MRA、血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂等。另外，库欣综合征患者的高血压与皮质醇分泌过量有关，如果患者同时合并低血钾，可优先选择依普利酮等MRA治疗。最后，低肾素型高血压患者可能存在亚临床原醛症，因此这类患者也可以考虑用优选依普利酮降压治疗。
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